近日,东南大学江苏省重症医学重点实验室邱海波/巢杰团队在国际细胞死亡协会(International Cell Death Society)旗舰期刊《Cell communication and signaling》上发表题为“Endothelial cell-derived extracellular vesicles modulate the therapeutic efficacy of mesenchymal stem cells through IDH2/TET pathway in ARDS”研究性论文,解析内皮源性细胞外囊泡调控间充质干细胞修复ARDS肺损伤新机制。
急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是发病率和病死率极高的临床常见危重症。目前治疗以器官支持治疗为主,缺乏针对损伤机制的治疗。间充质干细胞(MSCs)具有损伤修复作用,用于治疗ARDS在动物研究中疗效显著,但临床疗效并不理想,探究调控MSCs疗效的新机制、寻找新的治疗靶点迫在眉睫。
本研究发现,ARDS肺微环境中内皮细胞来源的细胞外囊泡(EC-EVs)显著增加,这些EC-EVs通过抑制MSCs的细胞活力和迁移能力,减弱其对ARDS肺损伤的修复作用。进一步机制研究表明,病理状态下产生的EC-EVs通过下调三羧酸循环(TCA)中异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)的表达,减少α-酮戊二酸(α-KG)生成,进而抑制MSCs中羟甲基化关键酶TET活性,降低MSCs的修复功能。
该研究阐明EC-EVs在ALI小鼠和ARDS患者肺部微环境中的变化,揭示ARDS肺部微环境影响MSCs修复功能的作用,诠释EC-EVs通过代谢-表观遗传途径调控MSCs修复功能的新机制,为定制化MSCs治疗提供了新策略。
本文在邱海波/巢杰团队指导下完成,第一作者是1929cc威尼斯博士生伍宵和副研究员唐颖,通讯作者是东南大学硕士生导师张曦文,该工作得到张曦文的国家自然科学基金青年基金、江苏省自然科学基金青年基金等项目资助。